肺癌脑转移患者是否可以使用免疫检查点抑制剂？

肺癌脑转移患者是一类临床治疗中的特殊人群，总体预后差，治疗决策上需要多学科参与。以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂延长了肺癌患者总体生存，改变了肺癌治疗临床实践。那么，肺癌脑转移患者是否可以使用PD-(L)1抑制剂？对于脑转移的疗效如何？有什么需要关注的地方呢？

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肺癌脑转移患者是否可以用PD-(L)1抑制剂？疗效如何？

临床研究数据

➤ 纳武利尤单抗

CheckMate 017+057汇总分析显示 [1]，经治脑转移患者使用纳武利尤单抗取得的中位总生存期（OS）比使用多西他赛治疗的患者更长。



➤ 帕博利珠单抗

一项针对恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）未治或进展的脑转移患者（PD-L1表达≥1%）的Ⅱ期临床研究 [2]显示，18例NSCLC患者中，6例（33%; 14–59）患者达到颅内缓解，且疗效持久。6例颅内缓解患者中，5例患者在数据分析时持续有效。NSCLC队列的2018年更新数据提示 [3]，21%的患者颅内疗效和颅外疗效存在不一致。



帕博利珠单抗联合化疗的一线治疗非鳞NSCLC的KEYNOTE-189临床试验中 [4]，基线存在脑转移的亚组患者也有OS生存获益（HR 0.36，95% CI 0.20~0.62）。



小细胞肺癌（SCLC）患者接受PD-1抑制剂治疗临床数据：帕博利珠单抗维持治疗广泛期SCLC的Ⅱ期单臂临床研究 [5]，入组了22%的脑转移患者，1年无进展生存（PFS）率为13%、1年OS率为27%，证明一部分患者可从帕博利珠单抗治疗中获益，包括脑转移患者。

真实世界数据

2018年WCLC报道了一项纳武利尤单抗治疗脑转移NSCLC的真实世界数据 [6]：纳入了2015年9月1日至2016年9月30日期间接受纳武利尤单抗治疗前合并脑转移的晚期NSCLC，患者既往至少接受过一线化疗而失败，PD-L1表达水平未知。疗效分析显示，颅内、颅外及总体人群的ORR分别为20.8%、22.1%和23.4%。既往未接受过脑放疗、接受过SRT和WBRT患者的颅内ORR分别为29.6%、23.5%和12.1%。患者颅内中位iPFS为8个月，整体中位OS为9个月。



以上多项临床研究均提示，PD-(L)1抑制剂对肺癌颅内病灶也有疗效；因此肺癌脑转移并非PD-(L)1抑制剂的禁忌人群，此类患者患者使用PD-(L)1抑制剂，也会从中得到临床获益。

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PD-(L)1抑制剂联合放疗治疗脑转移病灶

PD-(L)1联合放疗是否会增加毒性呢？2016年报道了1例59岁肺部低分化腺癌患者 [8]，左额颞叶转移灶接受伽马刀治疗后，再接受纳武利尤单抗/Ipilimumab临床试验药物治疗。在免疫治疗后病灶和水肿带均增大，患者接受手术治疗，病理提示星形细胞反应性增生，血管壁T淋巴细胞浸润，呈现放射性坏死的典型改变。





回顾性分析也发现，伽马刀治疗后使用免疫治疗，会增加放射性坏死的影像学改变 [9]。当颅内接受伽马刀治疗，全身治疗是免疫单药的话，发生颅内病灶放射性坏死的风险高达37.5%。



2018年JTO杂志发表了一项研究，关注了放疗和免疫治疗的顺序和时机 [7]。研究回顾性对比了既往接受过免疫治疗（n=50，31%）和未接受过免疫治疗（n=113，69%）患者的脑放疗相关AE的发生率。在接受过免疫治疗的患者中，放疗通常在免疫治疗前（n=31）或和免疫治疗同时进行（n=20）。既往接受过免疫治疗和未接受过免疫治疗的患者，任意级别的放疗相关性AE发生率无显著差异。根据放疗和免疫治疗的使用顺序分析，AE的发生率无显著差异。



因此，免疫治疗和脑转移病灶的放疗（立体定向放疗或全脑放疗）联合或序贯应用时，需要更多关注颅内病灶的影像学特征，当病灶增大时需要鉴别假性进展和治疗无效的进展。

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PD-(L)1抑制剂是否会引起颅内irAE？

PD-(L)1抑制剂引起的颅内的irAE较为罕见。2017年报道了1例PD-1抑制剂治疗后发生自身免疫性脑炎的肺癌患者 [10]，在接受PD-1抑制剂治疗期间，颅外病灶稳定但颅内病灶进展；接受伽马刀治疗后病灶进一步增大。手术切除证实了自身免疫性脑炎/血管炎改变，血清中检测到自身抗体的存在。



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还有哪些需要关注的问题？

免疫检查点抑制剂的非常规应答模式，包括假性进展、超进展，在颅内病灶可能均会出现。接受免疫检查点抑制剂的脑转移患者，疗效评估采用常规的RECIST标准，还是根据免疫治疗的imRECIST标准，抑或mRECIST，RANO-HGG, RANO-BM? [11]。4种评估方法的一致性较高，但建议MRI 扫描层面≤2mm，且对靶病灶的判定为5mm以上。



是否有biomarker去预测颅内转移灶可能对免疫治疗获益？脑转移病灶的病理标本提示，CD3+和/或CD8+TIL的密度和/或数量与治疗预后有关；PD-L1的表达（＞1%）存在于25~30%的脑转移病灶中；但脑转移灶和原发灶的时空异质性仍是目前临床使用这些标志物的困扰。

既往，肺癌脑转移患者常被排除于临床试验之外。近期的一项调查显示，目前肺癌临床试验中，27.7%允许未经治疗的无症状脑转移患者入组，仅有3.7%的临床试验允许入组有症状和疾病进展的脑转移患者 [12]。未来的免疫治疗临床试验方向，不仅要研究免疫检查点抑制剂对脑转移患者的颅内外疗效和毒性，以及潜在获益人群；更需要深入的机制研究来探寻脑转移病灶、免疫微环境等影响因素对疗效的影响。